Fluconazol
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Desarrollo de IFD
Interacciones
Desarrollo de IFDAcción terapéutica. Antimicótico. Propiedades. El
fluconazol es miembro de la familia de agentes antifúngicos
triazólicos; es un inhibidor potente y específico de la síntesis de
esteroles en los hongos. El fluconazol, administrado tanto por vía oral
como intravenosa, es activo en una variedad de infecciones fúngicas en
animales. Su actividad ha sido demostrada contra micosis oportunistas,
como las infecciones por Candida spp, incluso candidiasis sistémica y en animales inmunocomprometidos; por Criptococcus neoformans, incluso infecciones intracraneanas; por Microsporum spp y por Trichophyton spp. El fluconazol también ha demostrado ser activo en animales con micosis endémica, incluso infecciones por Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, incluso infecciones intracraneanas, y por Histoplasma capsulatum
en animales normales e inmunocomprometidos. Las propiedades
farmacodinámicas de fluconazol son similares luego de la administración
por vía oral o intravenosa. Es bien absorbido luego de la
administración oral y los niveles plasmáticos (y la biodisponibilidad
sistémica) están por encima del 90% de los obtenidos después de la
administración intravenosa. La absorción oral no es afectada por la
ingestión simultánea de alimentos. Las concentraciones plasmáticas pico
en ayunas se producen entre 0,5 y 1,5 horas posdosis, con una vida
media de eliminación plasmática de unas 30 horas. Las concentraciones
plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles
plasmáticos estables se alcanzan en el cuarto o quinto día, luego de
múltiples dosis administradas una vez por día. La administración de una
dosis de carga (en el primer día), el doble de la dosis habitual
diaria, permite que los niveles plasmáticos se aproximen al 90% de los
niveles del estado estable en el segundo día. El volumen de
distribución aparente se aproxima al agua corporal total. La unión a
las proteínas plasmáticas es baja (11% a 12%). Fluconazol penetra en
todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en
la saliva y en el esputo son similares a los plasmáticos. En los
pacientes con meningitis fúngica los niveles de fluconazol en el
líquido cefalorraquídeo son de alrededor del 80% de los plasmáticos
correspondientes. La vía principal de eliminación es renal;
aproximadamente el 80% de la dosis administrada aparece en la orina
como droga sin cambios. La depuración plasmática es proporcional a la
depuración de creatinina. No existen evidencias de metabolitos
circulantes. La vida media de eliminación prolongada permite la
administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis
vaginal y una dosis diaria en el tratamiento de todas las demás
indicaciones. El fluconazol es altamente específico para las enzimas
fúngicas dependientes del citocromo P-450. Una dosis de 50mg diarios
administrados hasta 28 días no afectó las concentraciones plasmáticas
de testosterona en el hombre o las esteroides en las mujeres en edad
fértil. En voluntarios sanos de sexo masculino, el fluconazol en dosis
de 200 a 400mg diarios no tuvo ningún efecto clínico significativo
sobre los niveles endógenos de esteroides o sobre la respuesta a la
estimulación con ACTH. Indicaciones. Candidiasis
orofaríngea, esofágica, infecciones por cándida del tracto urinario,
peritonitis, y formas sistémicas de candidiasis. Meningitis
criptocócica, e infecciones criptocócicas en otras localizaciones.
Pueden ser tratados los pacientes inmunocompetentes, pacientes con
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), con trasplante de
órganos o con otras causas de inmunodepresión. Fluconazol puede ser
usado como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída de la
enfermedad criptocócica en los pacientes con sida. Pueden ser tratados
los pacientes con enfermedades malignas, internados en unidades de
cuidado intensivo o que reciben tratamiento citotóxico o terapéutica
inmunosupresora, como también aquellos que presentan factores
predisponentes para la infección candidiásica. Dosificación. La
dosis diaria de fluconazol debería ajustarse según la naturaleza y
severidad de la infección fúngica. La mayoría de los casos de
candidiasis vaginal responden a una terapia de dosis única. La
terapéutica para aquellos tipos de infecciones que requieren
tratamiento con dosis múltiples debiera continuarse hasta que los
parámetros clínicos y las pruebas de laboratorio indiquen que la
infección fúngica activa ha desaparecido. Un período inadecuado de
tratamiento puede llevar a una recurrencia de la infección activa. Los
pacientes con sida y meningitis criptocócica o candidiasis orofaríngea
recurrente por lo general requieren terapia de mantenimiento para
evitar la recaída. Adultos: en la meningitis criptocócica y en las
infecciones criptocócicas de otros parénquimas, la dosis habitual es de
400mg en el primer día, seguidos por 200mg a 400mg una vez por día. La
duración del tratamiento de infecciones criptocócicas dependerá de la
respuesta clínica y micológica, pero el de las meningitis criptocócicas
es en general de 6 a 8 semanas. Prevención de las recaídas de las
meningitis criptocócicas en pacientes con sida: después de haber
recibido un curso completo de terapéutica primaria, el fluconazol puede
ser administrado indefinidamente en una dosis diaria de 200mg. En la
candidemia, candidiasis diseminada y otras infecciones candidiásicas
invasoras, la dosis habitual es de 400mg el primer día seguidos por
200mg diarios. Con dependencia de la respuesta clínica, esta dosis
puede incrementarse a 400mg diarios. La duración del tratamiento estará
basada en la respuesta clínica del paciente. En la candidiasis
orofaríngea la dosis habitual es de 50mg una vez por día, durante 7 a
14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede prolongarse en
pacientes con compromiso inmunitario severo. En la candidiasis atrófica
(asociada con dentaduras postizas), la dosis habitual es de 50mg una
vez al día durante 14 días, administrada simultáneamente con medidas
antisépticas locales en la dentadura. En otras infecciones
candidiásicas en mucosas (excepto candidiasis vaginal), por ej.,
esofagitis, candiduria y candidiasis mucocutánea, la dosis habitual
efectiva es de 50mg diarios administrados durante 14 a 30 días. En los
casos inusitadamente difíciles de tratar de infecciones candidiásicas
mucosas, la dosis puede ser incrementada a 100mg por día. En la
candidiasis vaginal debe administrarse 150mg de fluconazol como dosis
oral única. Prevención de las infecciones fúngicas en pacientes con
enfermedades malignas: la dosis debe ser de 50mg administrada una vez
por día, mientras el paciente está en riesgo de infectarse como
consecuencia de la quimioterapia citotóxica o de la radioterapia. Para
dermatomicosis, incluso tinea del cuerpo, del pie, crural o infecciones
por cándida, la dosis recomendada es 150mg, una vez por semana. La
duración del tratamiento es normalmente de 2 a 4 semanas, pero la tinea
pedis puede requerir hasta 6 semanas. Para pitiriasis versicolor, la
dosis recomendada es de 50mg/día, durante 2 a 4 semanas. Niños: a pesar
de no recomendarse el uso de fluconazol en niños menores de 16 años,
como se cita en la sección Precauciones y advertencias, cuando el
médico considere que su uso es imperativo, se recomiendan las
siguientes dosis diarias para niños de 1 año o mayores con función
renal normal: 1 a 2mg/kg para infecciones candidiásicas superficiales y
3 a 6mg/kg para infecciones candidiásicas/criptocócicas sistémicas.
Estas recomendaciones se aproximan a las dosis usadas en adultos sobre
la base de mg/kg. Sin embargo, datos preliminares en niños entre 5 y 13
años indican que la eliminación de fluconazol puede ser más veloz que
en adultos. Por lo tanto, para infecciones serias o con compromiso de
la vida, pueden requerirse dosis diarias más altas. La dosis máxima
aprobada en adultos no debe exceder de 400mg. Para niños con función
renal deficiente la dosis diaria deberá ser reducida de acuerdo con las
instrucciones dadas para los adultos, con dependencia del grado de
deficiencia renal. Ancianos: si no existen evidencias de insuficiencia
renal, se deben adoptar las dosis normales recomendadas. Para pacientes
con insuficiencia renal (clearance de creatinina <40ml/min) el
esquema de las dosis debe ajustarse como se describe a continuación.
Pacientes con insuficiencia renal: fluconazol se excreta
predominantemente por la orina como droga sin cambios. No es necesario
ningún ajuste en las terapias con dosis única. En los tratamientos con
dosis múltiples, en pacientes con insuficiencia renal, las dosis
normales deben ser administradas en los días 1 y 2 del tratamiento y
luego los intervalos de las dosis o la dosis diaria deben modificarse
de acuerdo con el clearance de creatinina según: clearance de
creatinina entre 21-40ml/min, intervalo de dosis de 48 horas; clearance
de creatinina entre 10-20ml/min, intervalo de dosis de 72 horas;
pacientes en diálisis regular, una dosis luego de cada sesión de
diálisis. Reacciones adversas. Náuseas,
dolor abdominal, diarrea y flatulencia. Erupciones. Algunos pacientes,
en particular aquellos con severas enfermedades subyacentes, como sida
o cáncer, presentaron cambios en las funciones renales y en las pruebas
hematológicas se observaron anormalidades hepáticas. Los pacientes con
sida son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas severas con
muchas drogas; un número pequeño de pacientes con sida las desarrolló
cuando recibió fluconazol en forma simultánea con otros agentes
conocidos por provocar exfoliación severa. Si se desarrolla erupción
cutánea en un paciente tratado por una infección fúngica superficial
que es considerado atribuible al fluconazol, debe evitarse toda
terapéutica posterior con este agente. Los pacientes con infecciones
fúngicas invasoras/sistémicas que desarrollen erupción cutánea deben
ser monitoreados muy de cerca y suspender la terapia con fluconazol si
aparecen lesiones ampollares o si se desarrolla un eritema multiforme.
En raras ocasiones se ha informado anafilaxia. Precauciones y advertencias. Al
no existir pruebas concluyentes se recomienda no usar en mujeres
embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo
potencial para el feto. El amamantamiento debe suspenderse. La
seguridad y eficacia de la droga en niños no ha sido establecida. Se
han descripto casos muy raros de necrosis hepática en hallazgos post mortem.
Estos pacientes recibían medicación simultánea múltiple (algunos
fármacos eran potencialmente hepatotóxicos), y tenían enfermedades
concurrentes que podrían haber causado la necrosis hepática. En
consecuencia, debido a que una relación causal con fluconazol no puede
ser excluida, en aquellos pacientes en los cuales se produce un aumento
significativo de las enzimas hepáticas debe ser evaluada la relación
riesgo-beneficio del tratamiento continuado. Estudios en animales han
señalado que fluconazol puede desarrollar efectos carcinogénicos; sin
embargo, esto no se ha comprobado en seres humanos. Interacciones. Interacciones
de la droga: el fluconazol incrementaría el tiempo de protrombina luego
de la administración de anticoagulantes warfarínicos; se recomienda un
cuidadoso monitoreo del tiempo de protrombina en pacientes que reciben
anticoagulantes cumarínicos. El fluconazol prolonga la vida media en
plasma de las sulfonilureas orales administradas en forma simultánea
(clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios
sanos. Fluconazol y las sulfonilureas orales pueden ser coadministrados
en pacientes diabéticos, pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de
un episodio de hipoglucemia. En un estudio de interacción
farmacocinética, la coadministración de hidroclorotiazida en dosis
múltiples, en voluntarios sanos que recibieron fluconazol, incrementó
las concentraciones plasmáticas de éste en un 40%. La administración
conjunta de fluconazol y fenitoína puede incrementar los niveles de
ésta a un grado clínicamente significativo; si es necesario administrar
ambas drogas en conjunto, los niveles de fenitoína deben ser
monitoreados y su dosis ajustada para mantener los niveles
terapéuticos. La administración conjunta de fluconazol y rifampicina da
como resultado una disminución del 25% en el área bajo la curva y una
vida media más corta (acortada en un 20%). En los pacientes que reciben
en forma simultánea rifampicina se debe considerar un aumento en la
dosis de fluconazol. Se recomienda el monitoreo de la concentración
plasmática de ciclosporina en pacientes que reciben fluconazol. Los
pacientes que reciben altas dosis de teofilina o aquellos que se
encuentran en riesgo de toxicidad por esta causa deben ser observados
por si presentan signos de toxicidad con teofilina, mientras estén
recibiendo fluconazol, y modificar apropiadamente la terapia si se
presentan signos de toxicidad. Contraindicaciones. No debe ser usado en los pacientes con conocida sensibilidad a la droga o a los compuestos azólicos relacionados. Sobredosificación. Ante
una sobredosis puede ser adecuado el tratamiento sintomático (con
medidas de sostén y lavado gástrico si fuera necesario). El fluconazol
es excretado principalmente por la orina; una diuresis forzada tal vez
provocaría un incremento del promedio de eliminación. Una sesión de
hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles en plasma en alrededor
de 50%. InteraccionesSeleccione una interacción para ver su información.
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